专访黄仲义教授:矛头蝮蛇血凝酶产品质量促成药典“金标准

日期:2017-03-28    来源:中国医学论坛报       分享 :

2017年3月18日在上海召开的“药物止血再认识”专家研讨会从血液、基础和临床不同角度阐述了近年来止血药物的进展,本次会议组织来自血液科、消化科、急诊科、耳鼻喉科、神经外科、普外科、泌尿外科、骨科、麻醉科、临床药学等多个领域的专家,一起就“药物止血的发展方向,止血药对临床工作的价值以及如何合理应用止血药”等内容进行了讨论。另外,随着一致性评价工作的到来,血凝酶类止血药物的评价情况如何?我们就以上问题采访了上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任黄仲义教授。


近年来,在血栓和出血性疾病的治疗方面,抗血小板、抗凝及靶向治疗均有一定发展,但止血药物的开发相对滞后,研究新的有效安全的止血药是目前的一项重要任务,目前有什么最新进展?

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黄仲义教授:止血与抗凝是一对固有的矛盾,正常情况下在人体内达到生理性平衡;但在各种疾病状态下,这个生理性平衡即被打破,需要人为干预来恢复这一平衡。抗凝治疗从肝素的出现到华法林的问世,经过了将近100年的历史,但真正的发展是在近20年,研究者发现了抗凝的核心靶点,即在体内通过抑制凝血因子Ⅹa,使凝血过程受到控制,最终达到抗凝目的。随着新的沙班类药物的问世,抗凝治疗取得了极大的进展。


抗凝的另外一面就是止血问题,这是多年来临床十分重视的问题,从维生素K、抗纤维蛋白溶解药、凝血酶到一些改变毛细血管渗透性的药物,临床上已应用很久,但依然有很多不尽人意的地方。蛇毒血凝酶类止血剂如矛头蝮蛇血凝酶的问世给临床提供了非常好的武器,受到了临床极大的欢迎。在临床不同科室,矛头蝮蛇血凝酶已有了一些新的应用方法,例如在介入治疗下,通过辅助超声手段局部注射矛头蝮蛇血凝酶能够使创伤外科手术中或术后出血事件发生率从80%降低到20%。但与临床需求相比,止血领域的治疗手段依然不足,目前临床上还需要有更好的止血药物。


近年来,研究者主要集中在出、凝血机制的各个不同靶点来进行研究。凝血机制中最大的靶点就是凝血因子Ⅹ和Ⅹa,因此针对凝血因子Ⅹ的一些新的生物重组物质,正在不断开发中;另一个方向是通过研究如何抑制体内溶纤物质,来达到最终止血的目的,这是目前止血领域主要的研究方向。


蛇毒血凝酶是一种酶类止血剂,它是通过什么机制来达到对出血部位的止血作用的?为什么这类药物需要标明蛇毒来源?2

黄仲义教授:自1936年发现巴曲酶以后,研究者已经逐步对矛头蝮蛇血凝酶的止血原理进行了深入研究,目前结果已经比较明确。它具有类凝血酶样作用,通过促进血管破损部位的血小板聚集,并释放一系列凝血因子及血小板因子3(PF3),使凝血因子Ⅰ降解生成纤维蛋白Ⅰ单体,进而交联聚合成难溶性纤维蛋白,促使出血部位的血栓形成和止血。


这类药物为什么要标明蛇毒来源呢?因为蛇毒血凝酶是一种生物制剂,而我们中国人有句古话叫道地药材,植物药在不同地方生长,同一个品种的活性成分也不同。蛇是一种动物,有不同的种属则有不同的蛇毒组分。蛇毒中有约40种物质,因此更要注意蛇的品种。首先,要注意蛇的产地情况,由此来判断其是不是一个标准蛇种;第二,要标明蛇的饲养方法;第三,要有明确的蛇毒血凝酶的提取方法;第四,要有很好的鉴定方法。这样才能保证在有标准蛇种的情况下,通过标准的鉴定方法,证明这个蛇毒血凝酶没有变性,具有原有的活性物质,得以保证最终获得具有确切疗效、安全可靠的药品,因此这类药物必须标明蛇毒来源。


2016年国家出台了很多新的政策,比如药物再评价等,您认为这些政策对血凝酶类的止血药会有什么影响吗?3

黄仲义教授:一致性评价,是我们国家在自由工业中很重要的政策。可以说世界上已有的药物,我们都能够仿制出来。但是仿制药和原研药有没有差异,这是大家最关心的问题。通过一致性评价来验证仿制药在体内与原研药相比是否生物等效,最终产生相同的疗效,这是十分重要的问题。蛇毒血凝酶类药物是一种生物制品,具有非常复杂的组份。矛头蝮蛇血凝酶在研发过程中已经完成了一致性评价,它的半衰期、它对体内血小板和促凝血时间的影响等都与原研药进行了对比。但是目前国内还有一些其他标注有止血作用的蛇毒血凝酶类药物,这些药物需要通过一致性评价,来考察其与原研药的差异。必须通过一致性评价,才能保证临床应用的有效性与安全性。


《国家药典》中蛇毒血凝酶类止血剂的药品标准有哪些关键要素?目前临床的药品标准情况如何?4

黄仲义教授:我国国家药典委员会已经将矛头蝮蛇血凝酶的药品标准作为蛇毒血凝酶类止血剂的质量标准,也就是说要生产蛇毒血凝酶类止血剂,就需要按照矛头蝮蛇血凝酶的药品标准来衡量,因此这就是一个金标准,这是非常明确的。其他的产品是否能达到这个标准,是对它们质量的考验。例如矛头蝮蛇血凝酶中只有一条蛋白链的,它的分子量是固定在39000~54000左右,而其他蛇毒血凝酶类药物由3种组分构成,它们的分子量都不同,因此对于不同品种相应蛋白链的质量控制都是进一步提高其他的仿制品质量的关键所在。


黄仲义教授


1957年毕业于复旦大学药学院(原上海医科大学药学院)。五十余年从事于医院药学与临床工作,现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任,上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授,天津医科大学药学院客座教授,世界华人药师临床药学专题研讨会主席,上海药学会药物治疗专业委员会委员,《中国新药与临床杂志》副主编,《中国药房》杂志名誉主编,《中国药师》副主编,《长江流域医院用药分析系统》主编,以及其它多家杂志编委。五十余年来,在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴,曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著,并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇,2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。


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